Den Grundstock der Sammlung bilden mehr als 7.000 Originalzeichnungen der Künstler F.W. Bernstein, Robert Gernhardt, Chlodwig Poth und Hans Traxler, Mitglieder der Neuen Frankfurter Schule. Außerdem befinden sich in der Sammlung rund 5.000 Bilder weiterer Karikaturisten, darunter Felix Mussil, Marie Marcks, Ernst Kahl und Ralf König.
Ein neu geschaffener Ankaufsetat ermöglichte Anfang des Jahres 2021 erstmals die Erweiterung der Sammlung. Das Museum konnte bisher Werke von Greser&Lenz, Franziska Becker, Bernd Pfarr, Gerhard Seyfried, Rudi Hurzlmeier und Ralf König erwerben.
Seit Ende des Jahres 2022 befindet sich auch der zeichnerische Nachlass des Cartoonisten André Poloczek alias POLO in der Sammlung.
Somit weist die Sammlung des Caricatura Museum Frankfurt mutmaßlich den höchsten Humorgehalt der Weltmuseumslandschaft auf.